PEG-rhG-CSF的体外药效学与药代动力学研究

机电学院浏览次数:  发布时间:2019-07-16

  通过对杭州九源基因生物工程有限公司开发出的分子量为39kDa的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)在大鼠和猕猴体内的药代动力学及体外药效学研究,为PEG-rhG-CSF药代动力学及体外药效学提供客观准确的评价,也为其临床研究给药方案的设计和优化提供有力的理论依据。 本试验采用了放射性同位素~(125)I标记法结合TCA沉淀法以及凝胶高效液相色谱法(SHPLC)研究PEG-rhG-CSF在大鼠体内的吸收、分布、代谢和排泄过程;双抗体夹心法测定猕猴血清样品中PEG-rhG-CSF的浓度,研究PEG-rhG-CSF在猕猴体内的代谢过程;通过骨髓细胞体外培养试验,研究PEG-rhG-CSF体外药效学。 试验结果表明,SD大鼠皮下注射~(125)I-PEG-rhG-CSF后吸收缓慢,末端消除相半衰期T_(1/2)分别为45.8±4.5h和43.2±3.6h。总放射性和TCA沉淀放射性的绝对生物利用度分别为42.9±7.5%和41.3±7.0%。~(125)I-PEG-rhG-CSF在SD大鼠体内广泛分布,无明确的靶向性,排泄主要途径是尿液排泄。药物的血浆蛋白结合试验表明~(125)I-PEG-rhG-CSF不与大鼠的血浆蛋白结合。猕猴sc100,300和500μg·kg~(-1)PEG-rhG-CSF后,吸收较快,血清药物浓度平均在12.9h达峰,峰浓度分别为491.27±280.28,2522.31±577.06和5168.94±1755.95 ng·mL~(-1),随后开始一个较慢的消除过程,三个剂量组的血清药物浓度均可检测至168h,到168h基本降至本底。低、中、高剂量组给药剂量之比为1:3:5,药物峰浓度之比为1:5.1:10.5,AUC_((0-168h))之比为1:7.4:12.2,基本与给药剂量成正相关,提示该药的线性药代动力学特性。低、中、高剂量组之间部分时间点的血清药物浓度差别有统计学意义。猕猴i.v100μg·kg~(-1)PEG-rhG-CSF后,30 min血药浓度为2078.54±501.09ng·mL~(-1),随后逐渐降低,到168h基本降到本底水平。与sc等剂量PEG-rhG-CSF相比,在24h前i.v血药浓度高于s.c,24h后s.c高于i.v,120h以后趋于相似。i.v和s.c组相同时间点配对t-检验有少数时间点差别有统计学意义。猕猴s.c100μg·kg~(-1)PEG-rhG-CSF的绝对生物利用度是58.65%±26.20%。体外药效学结果表明,随着PEG-rhG-CSF浓度的增加形成集落数依次为95.8±8.6、120.5±13.9、158.6±9.7、183.4±8.3、209.4±9.3个/皿,明显高于rhG-CSF对照组,说明PEG-rhG-CSF的药效强于rhG-CSF。

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